Η βιογραφία του Οσίου Μακαρίου από τους Συναξαριστές είναι πολύ μυθώδης και παράδοξη.

Όπως φανερώνει και η προσωνυμία του, ήταν από τη Ρώμη, γιος κάποιου συγκλητικού άρχοντα, ονόματι Ιωάννου. Με τη βία των γονέων του ο Μακάριος παντρεύτηκε γυναίκα, την οποία άφησε τη νύχτα του γάμου. Περιπλανώμενος για μερικές ήμερες, βρήκε μια σπηλιά, μέσα στην οποία ζούσε μαζί με δύο λιοντάρια σε άγρια κατάσταση.

Κάποτε τον ανακάλυψαν τρεις μοναχοί, που ονομάζονταν Σέργιος, Υγίνος και Θεόφιλος και μόναζαν στην Μονή του Aγίου Aσκληπιού, το οποίο βρισκόταν στην Mεσοποταμία της Συρίας. Από τότε ο Μακάριος έγινε γνωστός για την αυστηρή ασκητικότητά του και τις μεγάλες αρετές του, που απέκτησε απ' αυτή.

Ο όσιος Μακάριος, σύμφωνα με τη διήγηση του Συναξαριστή, απεβίωσε ειρηνικά.